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    Nature重磅:一個CAR-T細胞居然干掉了整個腫瘤!
  • 發布日期:2018-06-26      瀏覽次數:2315
    • 利用基因工程手段對免疫細胞進行改造來直接瞄準腫瘤形成的CAR-T療法是目前癌癥治療中令人興奮的進展之一。

       

      在這種方法中,T細胞從病人體內取出,并在體外進行改造,使T細胞表達表面嵌合抗原受體(CAR),當細胞被轉移回體內時,CAR會像"汽車"一樣,直接把T細胞 "運載"到病人的腫瘤上。

       

      5月30日,Fraietta等在Nature發表了一篇題為"Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells"的文章,報告了一種偶然發現的TET2基因,破壞后對CAR-T細胞的治療產生了積極的作用,一個CAR-T細胞居然"干"掉了整個腫瘤。

      CAR-T細胞在體外改造過程中,需使用逆轉錄病毒或慢病毒的病毒載體將DNA序列插入到人的T細胞基因組中。由于無法控制序列在基因組中插入的位置,這就有可能破壞另一個重要基因。在21世紀初,在一項針對免疫缺陷患者的基因療法臨床試驗中,使用病毒載體將野生型免疫拷貝基因插入到干細胞過程中,不恰當的插入使LMO2基因序列不能正常表達,使一些病人出現了T細胞的惡性增殖,并發展為T細胞白血病。盡管病毒載體隨機整合通常被認為是安全的,但任何對基因組的破壞都會帶來不良后果的風險。

       

      Fraietta等人在一項針對表達CD19慢性淋巴細胞白血病病人的臨床試驗中,發現有一個病人在接受第二劑T細胞后的兩個月,開始對治療表現出明顯的反應。正常情況下,如果治療成功,腫瘤消除通常在一個月內發生,因此作者研究了這種非正常情況下延遲的原因,結果發現,插入的CAR序列破壞了TET2基因,對臨床結果產生了有益的影響。研究者分析了腫瘤消除過程中zui高濃度下血液中CAR-T細胞。他們驚奇地發現,這些T細胞種群幾乎*是由同一個細胞產生。這個單細胞的后代會隨著時間的推移而分裂,直到細胞的后代達到一個臨界點,從而消除了整個腫瘤。這就提出了一個問題,為什么僅僅一個CAR-T細胞卻產生了如此有效的抗腫瘤反應?

      結果發現,在這種T細胞的克隆種群中,CAR序列插入了TET2基因中,使TET2基因發生了突變,產生了缺乏TET2蛋白的T細胞。TET2是一種酶,也被稱為甲基胞嘧啶加二氧酶,它催化一種羥化反應,這種酶可以將附著在DNA上的甲基(CH3)基團轉換成羥甲基(CH2OH),這種對DNA或其相關蛋白的修飾被稱為表觀遺傳修飾,在某些情況下會影響基因表達(圖1)。

       

      因此,研究者發現雖然病人體內正常T細胞和CAR-T細胞總的表觀遺傳特征相似,但在CAR-T細胞中觀察到了DNA結構的差異,包括CD28、ICOS和干擾素基因。

      先前研究表明,TET2突變與克隆的血細胞改變有關,可能增加疾病或血液癌癥的風險(一種被稱為克隆血生成的現象)。然而,缺乏TET2的患者T細胞并沒有產生異常的T細胞增殖。在腫瘤消除后,CAR-T細胞的數量適當減少,正常T細胞亞群增加。

       

      作者利用基因工程在體外移除了人T細胞中的TET2基因。通過對這些細胞進行分析,發現TET2蛋白的缺失可以增加和延長T細胞處在中央記憶狀態的細胞狀態下。這種狀態有助于防止細胞進入衰竭的功能失調的模式,從而增加T細胞的功能。TET2的缺失也與T細胞記憶的增加有關。研究者還觀察到,缺乏TET2的人類T細胞比具有TET2的T細胞產生更少的細胞因子。破壞TET2后穿孔素酶和顆粒酶水平提高,后者是T細胞腫瘤殺傷機制的組成部分。

      這些發現表明,針對人類T細胞的TET2蛋白或基因,通過藥物介導或基因編輯技術,可以提高其他患者的CAR-T細胞治療的有效性。如果是這樣的話,以后需要的T細胞的劑量可能只是幾個細胞,而不是通常的5000萬到5億個細胞。這將縮短CAR-T細胞的生產時間,降低生產成本。

       

      小鼠模型中,在基因組中插入一個CAR序列改變原始基因組序列編碼,已經表現出了增強CAR-T細胞活性和持久性的功效[Eyquem, Justin, et al. Nature 543.7643 (2017): 113.]。其他多個小組已經報告了CAR-T細胞療法解除免疫檢查點信號通路對T細胞抑制作用的研究進展[Ren, Jiangtao, et al. Clinical cancer research 23.9 (2017): 2255-2266.]。因此,直接對基因進行編輯,或許真是一種良好的提高CAR-T療法的策略。

      目前,提高CAR-T細胞功能是當前重要的研究領域之一,在之前的文章中,我們也總結了當前增強CAR-T在實體瘤中療效的策略,多種改善CAR-T細胞療法的策略均在動物模型中表現出了良好的效果,但是否存在一種策略比其他所有方法更呢?不幸的是,動物研究并不總是和人體內結果相一致,所以臨床試驗是唯yi能明確回答這個問題的方式。好消息是,這些策略似乎都能提高CAR-T的療效和安全性,因此,人們希望在未來的幾年里,T細胞療法能夠給癌癥治療帶來更多實惠和驚喜,越來越成功。

    魏經理
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