在題為“Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain”的這項(xiàng)研究中，主要作者Hussein Tawbi博士說(shuō):“近年來(lái)，隨著4期黑色素瘤的治療有了很大改善，我們的腦轉(zhuǎn)移患者仍然是需要治療的人群，他們的預(yù)后差，所以我們對(duì)這些結(jié)果感到非常興奮。”

“這項(xiàng)改變實(shí)踐的研究證明，你可以首先對(duì)這些患者進(jìn)行免疫治療，同時(shí)治療大腦和顱外疾病，這為系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤開(kāi)辟了新的機(jī)會(huì)。”

大約40%的4期黑色素瘤患者在診斷時(shí)有腦轉(zhuǎn)移瘤，75%的患者終發(fā)展成這種病癥，腦轉(zhuǎn)移瘤以前很難治療，以至于這些患者經(jīng)常被排除在新藥臨床試驗(yàn)之外。患者的總生存率中位數(shù)為四至五個(gè)月。

持久反應(yīng)

在這項(xiàng)研究中，所有患者都接受ipilimumab與nivolmab聯(lián)合治療，其中ipilimumab阻斷T細(xì)胞上的CTLA-4檢查點(diǎn)，nivolmab抑制PD-1檢查點(diǎn)的激活。這兩個(gè)檢查點(diǎn)關(guān)閉了T細(xì)胞，從而阻斷了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

結(jié)果表明，9個(gè)月時(shí)，接受聯(lián)合療法的94名患者中，59.5%的腦腫瘤患者腫瘤得以控制。

Tawbi說(shuō):“從歷*看，腦轉(zhuǎn)移患者一年的總生存率不到20%，在這項(xiàng)研究中，經(jīng)免疫療法聯(lián)合治療的患者的一年生存率為82%。”

作者進(jìn)一步指出，免疫療法的聯(lián)合結(jié)果應(yīng)該引起當(dāng)前對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)少量腫瘤進(jìn)行手術(shù)或靶向放療以及對(duì)更廣泛的疾病進(jìn)行全腦放療）的重新考慮。

Tawbi解釋道，免疫治療開(kāi)始前，立體定向放射治療小轉(zhuǎn)移瘤非常有效，然而兩次治療之間要等待四周。經(jīng)常發(fā)生的情況是，初的轉(zhuǎn)移灶被破壞，而其它轉(zhuǎn)移又在四周內(nèi)出現(xiàn)，這就導(dǎo)致系統(tǒng)治療的推遲。

而這項(xiàng)研究證明，無(wú)需等待輻射，患者可及早啟動(dòng)免疫治療，并可期待腦內(nèi)的腫瘤和腦外腫瘤一樣有反應(yīng)。

對(duì)于大腦以外的腫瘤，這項(xiàng)結(jié)果表明，56.4%的被研究者腫瘤要么縮小，要么保持穩(wěn)定。9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為56.6 %。（還未達(dá)到無(wú)進(jìn)展和總生存率的中位數(shù)。）

腦相關(guān)副作用

先前研究顯示，腦轉(zhuǎn)移患者被排除在臨床試驗(yàn)之外的一個(gè)原因是血腦屏障——緊密的血管結(jié)構(gòu)阻止藥物到達(dá)腫瘤。而免疫療法通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞的能力來(lái)對(duì)抗腫瘤，而不是直接治療腫瘤，所以免疫系統(tǒng)細(xì)胞可以戰(zhàn)勝這一屏障，但與此同時(shí)人們也擔(dān)心免疫相關(guān)的副作用。

Tawbi說(shuō):“我們非常擔(dān)心免疫療法會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)炎和腫脹，所以我們密切關(guān)注這一情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有5%的患者大腦腫脹。”

總的來(lái)說(shuō)，34名患者(36.2%)有某種類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，其中頭痛為突出；其他方面， 52名患者(55%)有3級(jí)或4級(jí)副作用，19名患者(20%)不得不退出試驗(yàn)。一位病人死于與治療相關(guān)的心臟炎癥。

此外，常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)副作用中，15例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，16例患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，這兩種癥狀都可能導(dǎo)致肝臟損傷。

先前的小型研究表明，ipilimumab或抗pd-1藥物單獨(dú)在腦轉(zhuǎn)移中有20%左右的應(yīng)答率；澳大利亞的一項(xiàng)較小的研究表明，組合使用有46%的反應(yīng)率；早前由MD Anderson研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)聯(lián)合靶向治療的臨床試驗(yàn)顯示，腦轉(zhuǎn)移的反應(yīng)率很高，但持續(xù)時(shí)間較短，平均無(wú)進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月。

“將這些患者納入臨床試驗(yàn)將加速這一群體的治療進(jìn)展。” Tawbi總結(jié)。

責(zé)編：浮蘇

參考資料：

Combination immunotherapy shrinks melanoma brain metastases