利用免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥對(duì)當(dāng)前臨床抗腫瘤擁有巨大的應(yīng)用前景，但對(duì)于許多使用此技術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，這種反應(yīng)并不能持續(xù)發(fā)揮作用。 為了找出這其中的原因，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心的科學(xué)家正在使用一種新技術(shù)來(lái)研究癌細(xì)胞如何躲避免疫治療。該研究團(tuán)隊(duì)的新成果發(fā)表于《Nature Communications》雜志。

治療后腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象十分常見(jiàn)

Paulson的研究團(tuán)隊(duì)使用一種新開(kāi)發(fā)的方法來(lái)測(cè)量單個(gè)細(xì)胞中的分子，以深入分析Merkel細(xì)胞癌患者對(duì)聯(lián)合免疫治療的反應(yīng)，他們使用的Merkel細(xì)胞癌是一種由常見(jiàn)病毒引起的罕見(jiàn)皮膚癌。

Kelly Paulson表示，“20％的Merkel細(xì)胞患者對(duì)免疫治療有初步反應(yīng)，但隨后便會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，這其中的機(jī)制令科研人員和臨床醫(yī)生十分費(fèi)解。為了了解復(fù)發(fā)的具體機(jī)制，他們能夠設(shè)計(jì)出了能夠?qū)δ[瘤實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制的免疫療法，使癌癥治療更有效”。

Paulson和和她的助理Aude Chapuis博士研究了初對(duì)聯(lián)合療法有臨床效果的兩名患者的癌細(xì)胞，對(duì)兩種患者的療法結(jié)合了檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)加速免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤識(shí)別能力，并聯(lián)合采用了T細(xì)胞療法殺死癌細(xì)胞。

該團(tuán)隊(duì)驚奇的發(fā)現(xiàn)，這兩位患者的腫瘤幾乎*消失了！Paulson驚喜地說(shuō)道 ，“腫瘤逐漸縮小，當(dāng)他們進(jìn)行活組織檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞確實(shí)進(jìn)入了腫瘤組織內(nèi)部，并終殺滅癌細(xì)胞。這一研究成果令人興奮，患者也恢復(fù)的很好”！

不久，位患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)情況，并且發(fā)展很快，經(jīng)過(guò)活組織檢查，這種癌細(xì)胞還轉(zhuǎn)移到了其他地方。在第二名患者中，此腫瘤僅在原有位置復(fù)發(fā)，但其仍受到控制，并沒(méi)有進(jìn)一步擴(kuò)散。

在這兩名患者中，尚不清楚是何種機(jī)制導(dǎo)致了復(fù)發(fā)。Paulson與華盛頓大學(xué)Paul Nghiem博士及Fred Hutch研究所的Jason Bielas博士一同使用一種稱(chēng)為單細(xì)胞RNA測(cè)序的技術(shù)，密切關(guān)注在接受免疫治療時(shí)腫瘤T細(xì)胞內(nèi)的分子變化及所在腫瘤微環(huán)境的變化。

對(duì)現(xiàn)有抗復(fù)發(fā)療法啟示巨大

他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤能夠通過(guò)沉默能夠被T細(xì)胞識(shí)別的蛋白的編碼基因進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫躲避。人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）的三組基因通常全部同時(shí)關(guān)閉或打開(kāi)。傳統(tǒng)測(cè)序方法是將HLA作為一組基因來(lái)檢測(cè)，這使得該組基因只要出現(xiàn)一個(gè)基因被關(guān)閉便不可被檢測(cè)到。但新的單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，HLA三組基因只要其中一個(gè)被關(guān)閉，那么腫瘤細(xì)胞就能躲避T細(xì)胞的查殺。

為了驗(yàn)證這一結(jié)果，該研究團(tuán)隊(duì)重新培養(yǎng)了這些患者的癌細(xì)胞。終的結(jié)果可以告訴我們?yōu)榱吮苊饽[瘤復(fù)發(fā)我們應(yīng)該使用何種免疫聯(lián)合療法。

Paulson 表示，“這是一種啟示。雖然不清除這些病人的癌細(xì)胞到底發(fā)生了什么變化導(dǎo)致其腫瘤的復(fù)發(fā)。但現(xiàn)在我們能夠正確的認(rèn)識(shí)這其中的關(guān)鍵機(jī)制，將來(lái)借此機(jī)制必定會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，防止患者腫瘤的復(fù)發(fā)”。

參考文獻(xiàn)：

K.G. Paulson, V. Voillet, M.S. McAfee. Acquired cancer resistance to combination

immunotherapy from transcriptional loss of class I HLA

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